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Medicina

21 Marzo 2024

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A San Diego (Usa), nel corso del meeting annuale della Society of gynecologic oncology on women’s cancer (Sgo), sono stati resi noti, in sessione plenaria, i risultati statisticamente e clinicamente significativi di sopravvivenza globale (Os) della Parte 1 e i risultati di sopravvivenza libera da progressione (Pfs) della Parte 2 dello studio di fase 3 Ruby/Engot-En6/Gog3031/Nsgo (studio Ruby) che ha analizzato pazienti adulte con cancro endometriale primario avanzato o ricorrente. I punti principali sono i seguenti: 1) dostarlimab più chemioterapia è l'unica combinazione immuno-oncologica a mostrare un’Os statisticamente e clinicamente significativa in tutta la popolazione; 2) con dostarlimab più chemioterapia rispetto alla chemioterapia in tutta la popolazione è stata osservata una riduzione del 31% del rischio di morte così come un miglioramento di 16,4 mesi dell'Os mediana; 3) sono stati osservati una riduzione del 37% del rischio di progressione della malattia o morte e un miglioramento a 6 mesi della Pfs mediana con l'aggiunta di niraparib al mantenimento con dostarlimab dopo dostarlimab più chemioterapia, rispetto alla chemioterapia nella popolazione con capacità di riparazione del mismatch (Mmrp)/microsatelliti stabili (Mss) dove le opzioni di trattamento sono ancora necessarie.

L’obiettivo del programma di studi di fase 3 Ruby è valutare quali pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente potrebbero potenzialmente beneficiare del trattamento con dostarlimab più chemioterapia, con o senza l’aggiunta di niraparib di mantenimento. La parte 1 dello studio sta valutando dostarlimab più chemioterapia standard (carboplatino-paclitaxel) seguito da dostarlimab, rispetto a chemioterapia più placebo seguito da placebo. La parte 2 sta invece valutando dostarlimab più chemioterapia standard, seguito da dostarlimab più niraparib come terapia di mantenimento, rispetto a chemioterapia più placebo seguito da placebo. I profili di sicurezza e tollerabilità di dostarlimab più carboplatino-paclitaxel e dostarlimab più carboplatino-paclitaxel seguiti da dostarlimab più niraparib si sono dimostrati sovrapponibili ai profili di sicurezza noti dei singoli medicinali. Dati precedenti hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della Pfs con dostarlimab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia nel carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente con deficit di riparazione del mismatch di prima linea (dMmr)/elevata instabilità dei microsatelliti (Msi-H). Questi dati hanno portato alle approvazioni normative per questa popolazione di pazienti negli Stati Uniti, nell’Ue e in alcuni altri Paesi. I dati presentati allo Sgo di San Diego mostrano un ulteriore potenziale beneficio derivante dal trattamento con dostarlimab più chemioterapia, con o senza l’aggiunta di niraparib, nella popolazione complessiva di pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente, comprese le pazienti con tumori Mmrp/Mss, per le quali attualmente non esistono regimi approvati basati sull’immunoterapia. «I dati positivi mostrano ulteriormente come i regimi basati su dostarlimab potrebbero apportare benefici a un gruppo più ampio di pazienti con cancro dell’endometrio» ha sottolineato Hesham Abdullah, senior vicepresident, Global head Oncology, R&D, Gsk. «I risultati che abbiamo visto finora accrescono le prove a sostegno del ruolo fondamentale di dostarlimab del nostro programma di sviluppo immuno-oncologico. Il nostro obiettivo è continuare a identificare modi per utilizzare dostarlimab da solo e in combinazione con altre terapie per contribuire a migliorare i risultati per le pazienti con opzioni terapeutiche limitate».

Ecco più in dettaglio i risultati dello studio Ruby Parte 1 (o Ruby 1): 1) è stato osservato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo dell'Os per dostarlimab più chemioterapia rispetto a placebo più chemioterapia, con raggiungimento dell’endpoint primario dello studio; 2) dostarlimab più chemioterapia, rispetto alla sola chemioterapia, ha mostrato: a) nella popolazione complessiva: una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 31% (Hazard ratio [Hr]: 0,69; [Ic 95%: 0,539–0,890]) e un miglioramento clinicamente significativo di 16,4 mesi nell'Os mediana (44,6 contro 28,2 mesi); b) in un’analisi esplorativa prespecificata della popolazione Mmrp/Mss: una tendenza clinicamente significativa nella riduzione del rischio di morte del 21% (Hr: 0,79; [IC 95%: 0,602–1,044]) e un miglioramento clinicamente significativo di 7 mesi nell'Os mediana (34,0 contro 27,0 mesi). «Ruby 1 è il primo studio clinico a mostrare un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nella Os per una terapia immuno-oncologica in combinazione con chemioterapia nella popolazione complessiva di pazienti con malattia primaria avanzata o cancro endometriale ricorrente» ha affermato Matthew Powell, della divisione di Oncologia ginecologica, Scuola di Medicina dell'Università di Washington, a St. Louis, e ricercatore principale statunitense dello studio Ruby.  «Come clinico, apprezzo questi risultati che mostrano come dostarlimab aggiunto alla chemioterapia possa portare benefici a un gruppo più ampio di pazienti con questo tipo di malattia». Nel Ruby 1, gli eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (Teae) di grado 3 o superiore sono stati numericamente superiori di circa il 12% nel braccio dostarlimab più carboplatino-paclitaxel (braccio di trattamento) rispetto al braccio placebo più carboplatino-paclitaxel (braccio di controllo). La natura e la tipologia di eventi avversi immuno-correlati nel profilo di sicurezza di dostarlimab più chemioterapia erano coerenti con il meccanismo d’azione di dostarlimab e simili a quelli riportati per altri inibitori Pd-(L)1. Da aggiungere che, nel Ruby 1, il 40,7% delle partecipanti nel braccio di trattamento e il 16,3% di quelle nel braccio di controllo hanno avuto eventi avversi immuno-correlati che sono stati valutati dallo sperimentatore come correlati, rispettivamente, a dostarlimab o placebo. L’interruzione di dostarlimab o placebo a causa di un evento avverso emergente dal trattamento si è verificata nel 19,1% delle pazienti nel braccio di trattamento e nell’8,1% di quelle nel braccio di controllo. Gsk prevede l'accettazione, da parte della Food and drug administration (Fda) statunitense, della richiesta di un'indicazione ampliata di dostarlimab alla popolazione complessiva trattata nella prima metà di quest’anno sulla base dei dati di Ruby Parte 1, sottoposti all’ente regolatorio stesso.

Per quanto riguarda i risultati di Ruby Parte 2: 1) l'aggiunta di niraparib a dostarlimab nel contesto di mantenimento ha migliorato significativamente la Pfs nel carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente in prima linea rispetto alla sola chemioterapia, raggiungendo l'endpoint primario dello studio;2) dostarlimab più chemioterapia seguito da dostarlimab più niraparib, rispetto a placebo più chemioterapia seguito da placebo, ha mostrato nella popolazione complessiva: a) una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia o di morte del 40% (Hr: 0,60 [Ic 95%: 0,43–0,82]); b) un miglioramento clinicamente significativo di 6,2 mesi nella Pfs mediana (14,5 vs 8,3 mesi) nella popolazione Mmrp/Mss; 3) una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia o di morte del 37% (Hr: 0,63 [Ic 95%: 0,44–0,91]); un miglioramento clinicamente significativo di 6,0 mesi nella Pfs mediana (14,3 vs 8,3 mesi). «Nella Parte 2 di Ruby abbiamo osservato che l'uso di dostarlimab in combinazione con niraparib, nel contesto della terapia di mantenimento, ha ulteriormente migliorato la Pfs rispetto al placebo nelle pazienti con cancro endometriale primario avanzato o ricorrente» ha detto Mansoor Raza Mirza, direttore dell’Oncologia dell'Ospedale universitario di Copenhagen (Danimarca) e ricercatore principale dello studio Ruby. «Questi risultati sono particolarmente importanti per le pazienti affette da tumori Mmrp/Mss, in quanto aumenta il beneficio iniziale osservato con un regime immuno-oncologico più chemioterapia, così da rispondere alle esigenze mediche insoddisfatte di queste pazienti». Nel Ruby 2, i Teae gravi di grado 3 o superiore sono stati rispettivamente circa il 36% e il 24% più elevati nel braccio dostarlimab più chemioterapia seguito da dostarlimab più niraparib (braccio di trattamento) rispetto a placebo più chemioterapia seguito da placebo (braccio di controllo). Nello studio, il 36,6% delle partecipanti nel braccio di trattamento e il 6,3% di quelle nel braccio di controllo hanno avuto eventi avversi immuno-correlati, valutati dallo sperimentatore come correlati rispettivamente a dostarlimab o placebo. Non sono stati segnalati casi di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta; altre seconde neoplasie primitive si sono verificate in una paziente in entrambi i bracci di trattamento. L’interruzione di dostarlimab o placebo a causa di un Teae si è verificata nel 24,1% delle pazienti nel braccio di trattamento e nel 5,2% di quelle nel braccio di controllo. L’interruzione di niraparib o placebo a causa di un Teae si è verificata nel 15,7% delle pazienti nel braccio di trattamento e nel 4,2% delle pazienti nel braccio di controllo.

TAG: GINECOLOGIA, ONCOLOGIA