studi clinici

05 Novembre 2024

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In Italia, la Determina AIFA n. 809/2015⁽¹⁾ definisce i requisiti minimi necessari per l’organizzazione delle strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di Fase I, sia centri clinici sia laboratori (Unità di Fase I). 

I centri clinici e i laboratori devono essere certificati mediante la compilazione e l’invio di un modulo di autocertificazione. Diversamente, le strutture coinvolte negli studi di Fase I per soli esami specialistici o strumentali (es. reparto di radiologia per l’effettuazione di es. TAC/RMN) non devono essere autocertificate.

I requisiti minimi per il centro clinico e per il laboratorio sono sintetizzati nella tabella 1. 

La Determina prevede, inoltre, la stesura di procedure di collegamento tra la Fase I e i reparti della struttura ospedaliera coinvolti nella conduzione degli studi. Il personale sanitario e non sanitario deve essere inserito in un organigramma funzionale e nominale e deve essere formato non solo sulle GCP e sul protocollo di studio, ma anche sulle procedure dell’Unità di Fase I e sulla Determina.

Dalla pubblicazione della Determina si è assistito a un proliferare di Strutture autocertificate. La Fase I è ritenuta, infatti, la più “nobile” e interessante della ricerca clinica, per le ovvie implicazioni scientifiche, per le speranze legate a nuove opzioni terapeutiche, oltre che per il prestigio per gli sperimentatori e la struttura dove gli studi sono condotti. I dati AIFA aggiornati al 30 aprile 2024 riportano centri clinici e laboratori con differenze numeriche significative nella loro distribuzione tra le diverse Regioni italiane.

La Determina n.809/2015⁽¹⁾ ha aumentato il livello di qualità richiesto per la conduzione degli studi di Fase I, ponendo nuove sfide ai centri che hanno deciso di intraprendere il percorso di autocertificazione. Le difficoltà da affrontare per allestire un’Unità di Fase I sono notevoli, ma il beneficio potenziale per i pazienti è enorme. 

L’Unità di Fase I consente l’accesso in anteprima a nuove molecole e rappresenta una fase cruciale e delicatissima dello sviluppo di un farmaco. 

La necessità di conciliare il desiderio dei centri clinici di avere una propria struttura di Fase I, la complessità organizzativa richiesta e i requisiti della Determina, hanno portato allo sviluppo di diversi modelli organizzativi all’interno delle strutture sanitarie, di seguito brevemente illustrati.

Organizzazione delle Unità di Fase I

Gli studi clinici di Fase I su pazienti possono essere condotti esclusivamente presso le Unità di Fase I delle strutture ospedaliere pubbliche o ad esse equiparate secondo la normativa vigente, degli IRCCS e delle istituzioni sanitarie private in possesso dei requisiti previsti dal D.M. 19 marzo 1998 art.2⁽²⁾.

Nei casi di sperimentazioni di Fase I a fini non industriali (studi no profit), è necessario che la struttura, oltre ai requisiti suddetti, si doti anche di un team per la qualità delle sperimentazioni no profit (Clinical Trial Quality Team-CTQT) con i requisiti idonei e che svolga i compiti in accordo al documento AIFA CTQT⁽³⁾. 

Questo Team può essere dedicato alla Unità di Fase I della struttura o operare per tutte le sperimentazioni no profit della struttura ospedaliera, comprese quelle di Fase I, condotte nei diversi reparti ospedalieri.

La maggior parte dei centri clinici (33%) autocertificati opera in campo oncologico (oncologia ed oncoematologia), il 16% in ematologia. Seguono il 18% di strutture autocertificate genericamente come “Unità di Fase I” (quindi a specializzazione varia), il 4% in pediatria e il 2% in gastroenterologia. 

Parte degli autori di questo articolo operano in una società che fornisce servizi di Quality Assurance (QA), Auditing e CSV a varie strutture di Fase I in Italia. Nove sono le strutture che, a vario titolo, sono supportate; la società ha, quindi, una posizione privilegiata per osservare la realtà italiana sul tema.

Sulla base di queste considerazioni, i modelli organizzativi delle Unità di Fase I sono diversi e multiformi, e si possono raggruppare nelle seguenti tipologie:

• Unità singola autocertificata: comprende l’unità clinica, il laboratorio e il sistema di qualità. La certificazione è conseguita a nome dell’intero ospedale.  Questo modello organizzativo è frequente negli istituti di ricerca focalizzati su aree monotematiche, prevalentemente oncoematologiche. 

• Più unità autocertificate: in questo caso, diverse Unità di Fase I all’interno della stessa Azienda Ospedaliera sono autocertificate. Questo modello è caratterizzato da un Sistema di Qualità unico a cui afferiscono le unità autocertificate e dall’istituzione di una struttura centralizzata o di un Tavolo Tecnico di coordinamento delle attività.

• Unità autocertificata con modello trasversale di coordinamento: diverse Unità di Fase I all’interno della stessa Azienda Ospedaliera condividono un’unica certificazione, un unico sistema di qualità centralizzato e una struttura trasversale di coordinamento e supporto al team clinico per la conduzione delle sperimentazioni. La struttura si avvale anche di figure trasversali come il Quality Assurance, l’Auditor ed il Farmacologo.

• Centro privato: l’Unità di Fase I è un centro clinico privato autocertificato, situato all’interno di un’Azienda Ospedaliera pubblica, con la quale ha stipulato una convenzione per diversi servizi quali il Pronto Soccorso, l’Anestesia e la Rianimazione, la Farmacia Ospedaliera e il Laboratorio di analisi. Il Sistema di Qualità è connesso al Sistema di Qualità dell’Azienda Ospedaliera.

• Struttura dedicata agli studi di Fase I: è una singola Unità di Fase I autocertificata, esclusivamente dedicata agli studi di Fase I con posti letto dedicati, in grado di condurre studi clinici su diverse aree terapeutiche e dotata di laboratori certificati per la Fase I.

Secondo i clinici impegnati nella conduzione di sperimentazioni di Fase I, le maggiori difficoltà riscontrate nella loro esperienza e nel processo di autocertificazione sono la creazione di un sistema di qualità (33%), la gestione della formazione (29%), l’identificazione delle risorse (QA, Auditor, ecc. 23%), l’identificazione dei vendor  (1%), e altri aspetti (14%, tra cui la possibilità di dotarsi di un’Unità Farmaci Antiblastici ) (Tavola rotonda ClinHUB⁽⁴⁾). (Figura 1)

Figura 1. Ragioni delle difficoltà riportate nel processo di autocertificazione

Utilizzo dei sistemi elettronici nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali: la nuova linea guida europea

L’utilizzo dei sistemi elettronici in diversi ambiti della ricerca clinica è ormai indispensabile per accrescere le potenzialità della ricerca e ottimizzare le risorse economiche, i tempi e le risorse umane.

Sebbene i processi innovativi rappresentino un’opportunità per la conduzione della fase iniziale della ricerca clinica, l’introduzione di variabili tecnologiche comporta anche rischi, alcuni dei quali difficili da rilevare. 

Per questo motivo, è stata necessaria un’evoluzione normativa per impiegare i sistemi computerizzati in modo consapevole e ottenere risultati affidabili, credibili e di qualità, utilizzabili in ambito regolatorio, senza compromettere la sicurezza, il benessere e i diritti dei pazienti.

Considerando l’introduzione di tali sistemi innovativi, EMA ha pubblicato una linea guida⁽⁶⁾ che rappresenta lo standard condiviso a livello europeo affinché i sistemi elettronici utilizzati in sperimentazione clinica siano considerati adeguati conformi alle GCP. La linea guida si applica sia ai Promotori sia agli Sperimentatori e, quindi,alle Strutture Sanitarie presso le quali vengono condotte le sperimentazioni cliniche. 

In questo contesto, lo Sperimentatore è responsabile del mantenimento dei documenti originali e della gestione di tutte le registrazioni relative alla sperimentazione, inclusi i dati elettronici. Questi devono essere raccolti in modo adeguato e accurato nel rispetto dei requisiti ALCOA. I dati originali devono sempre essere attribuibili, leggibili, contemporanei, originali, accurati, completi, coerenti, duraturi e disponibili (ALCOA++).

La linea guida si applica a tutti i sistemi/strumenti elettronici utilizzati in sperimentazione clinica, incluse le cartelle cliniche elettroniche, che devono essere sottoposti a un processo di convalida documentato (Computer system validation - CSV) per dimostrare che i requisiti specifici siano soddisfatti e che il sistema computerizzato sia adatto allo scopo (fit for purpose).

Sulla scia della Linea Guida EMA, l’Ispettorato GCP di AIFA ha pubblicato a dicembre 2023 una nota⁽⁷⁾ nella quale si suggerisce una possibile modalità operativa per applicare quanto riferito da EMA nel documento sopracitato.

Computer System Validation: cenni storici e stato dell’arte

La Computer System Validation (CSV) nasce con l’obiettivo di garantire affidabilità dei sistemi computerizzati nelle produzioni farmaceutiche. In quarant’anni dall’introduzionedel Blue Book da parte di FDA, la CSV si è evoluta con l’introduzione delle CFR 21⁽⁸⁾ da parte di FDA nel 1997 e del capitolo 11 dell’Eudralex⁽⁹⁾.  

Sebbene le normative abbiano migliorato la sicurezza dei sistemi, la mole di documentazione richiesta per la validazione è considerevole, poiché ogni modifica al software richiede una nuova validazione.  

L’ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering), insieme al comitato Good Automated Manufacturing Practice (GAMP), ha realizzato nel 1994 la prima linea guida (successivamente aggiornata, GAMP 5 ⁽¹⁰⁾).

Secondo questo documento, non basta garantire la qualità del lotto farmaceutico prodotto, ma sono necessari standard qualitativi anche nel processo produttivo stesso, concentrandosi sulle procedure che coinvolgono il personale, il controllo delle materie prime e delle apparecchiature. 

Negli anni successivi, le GAMP hanno subito revisioni, introducendo nella versione 5 il concetto di analisi del rischio. 

La GAMP 5⁽¹⁰⁾ adotta un approccio basato sul rischio per la convalida dei sistemi informatici GxP. Le novità includono il concetto di Computer Software Assurance (CSA) e altre novità tecnologiche che permettono di concentrare lo sforzo di validazione sui test e sull’effettivo uso del software da parte dell’utente finale (intended use).

Adottare un approccio basato sul rischio significa innanzitutto classificare i sistemi in uso in base alle loro caratteristiche e al tipo di dati processati, ottimizzando così lo sforzo (effort) di convalida. 

In secondo luogo, è necessario determinare i fattori di rischio per ogni software, valutando i rischi connessi alla qualità del prodotto, alla sicurezza del paziente, alla funzionalità, all’integrità del sistema e alla conformità normativa. 

Per l’analisi del rischio si possono utilizzare varie metodologie, tutte basate sulla gravità, la probabilità e la capacità di individuazione dell’errore. La combinazione di questi tre fattori definisce il fattore di rischio, generalmente classificato in tre categorie: alto, medio e basso. 

Un rischio è categorizzato in base al suo impatto sulla sicurezza del paziente: è alto se impatta direttamente, medio se potrebbe impattare e basso se non ha nessun impatto.

I rischi associati al software influenzano significativamente la strategia di testing. Quando i rischi sono elevati, si ricorre a test dettagliati, noti come scripted test, che prevedono istruzioni accompagnate da documentazione visiva come screenshot per garantire la conformità ai requisiti ALCOA. Al contrario, in situazioni di rischio più basso, si può adottare una strategia di unscripted testing registrando solo un log o l’audit trail. 

Questa distinzione tra le due tipologie di test consente di ottimizzare le risorse e migliorare l'efficacia del processo di testing.

In pratica, l’utilizzo degli unscripted test (non utilizzati in passato) permette di individuare in anticipo possibili gap di sistema, mentre gli scripted test possono essere utilizzati per documentare il corretto funzionamento delle funzioni che hanno un rischio di failure molto alto e richiedono verifiche più dettagliate. 

CSV/CSA nell’ambito della ricerca clinica negli ambiti ospedalieri

I processi elettronici possono garantire una maggiore affidabilità nell’’integrità dei dati, riducendo gli errori umani e permettendo di ricostruire la storia del dato con trasparenza. 

Per questo motivo, i software utilizzati negli ospedali devono essere validati, in conformità con quanto richiesto dalla determina AIFA n.809/2015⁽¹⁾. 

Inoltre, è necessario che le strutture ospedaliere si dotino di team interdisciplinari con competenze informatiche, di qualità e di validazione oppure che si affidino a esperti in grado di effettuare la validazione secondo i principi della CSV/CSA.

Alcuni esempi

L’esempio più semplice riguarda la cartella elettronica, che gestisce i pazienti trattati nella struttura e i cui dati sono poi riportati nella Case Report Form (CRF) dello studio clinico. Come deve essere validato questo sistema? 

La risposta è molteplice e dipende dalla strategia che la struttura vuole attuare.  Infatti, ci si può focalizzare sulle funzioni impattate dalle GCP o sul software per intero, ritenendo necessario validarne tutte le funzionalità. 

Ovviamente, pur essendo entrambi gli approcci in linea con le richieste regolatorie, l’effort di convalida e la sua successiva manutenzione saranno differenti. 

CSV: la realtà italiana

Dai risultati delle verifiche ispettive, emerge che la situazione dei centri clinici italiani non è uniforme: alcuni utilizzano sistemi basati sulla documentazione cartacea, mentre altri impiegano software, anche sviluppati in house, che non sono validati o la cui validazione non è sempre completa.

A causa di questa disomogeneità nella gestione dei software nelle diverse strutture ospedaliere, è difficile identificare un singolo approccio, rendendo necessaria una strategia di convalida personalizzata.

L’approccio e l’implementazione dei requisiti della linea guida EMA sui sistemi computerizzati ⁽⁵⁾ sono responsabilità della singola Struttura Sanitaria, che può adottare la metodologia ritenuta più idonea nel rispetto delle GCP.

Tuttavia, il comunicato AIFA ⁽⁶⁾ suggerisce le seguenti modalità operative: 

• stilare un elenco di tutti i sistemi elettronici utilizzati in ambito sperimentazione clinica;

• costituire un gruppo multidisciplinare in grado di effettuare un’analisi del rischio associato ad ogni sistema secondo GCP. Questo gruppo deve essere composto da figure chiave operanti nell’ambito della sperimentazione clinica e competenze trasversali, quali medici, farmacisti, infermieri, personale della qualità GCP, esperti IT, risk manager, esperti di validazione, ecc.;

• condurre una gap analysis rispetto ai requisiti stabiliti nella linea guida EMA e integrare quanto necessario, in termini di processi e procedure, per raggiungere una completa conformità alle normative;

• condurre e documentare la convalida in modo proporzionato alla criticità del sistema, coinvolgendo sia il personale dei sistemi informativi della Struttura Sanitaria sia gli utenti finali del sistema.

La CSV ed il CTO: un esempio pratico

Se un centro clinico decidesse di implementare e validare sistemi computerizzati, dovrebbe affrontare numerosi passaggi cruciali e avvalersi del supporto del Clinical Trial Office (CTO). 

È quanto sta accadendo presso un ospedale IRCCS della Lombardia che, con il prezioso supporto del CTO interno, sta portando avanti il progetto di validazione dei sistemi informatici utilizzati nelle sperimentazioni cliniche. 

Analizziamo i dettagli di questa iniziativa.

In una fase iniziale, l’IRCCS ha definito gli obiettivi del sistema per migliorarne l'efficienza e garantire al contempo l’affidabilità dei dati dei pazienti.  

Una volta definiti gli obiettivi, il centro clinico ha identificato, con il supporto dei referenti della struttura dei sistemi informativi, del Quality Assurance (GCP) e del CTO, i sistemi computerizzati in uso presso il centro, creando una lista contenente le informazioni relative ad ogni sistema (es. nome, versione, funzionalità, fornitore, tipologia di dati contenuti, ecc.). 

Successivamente il GCP QA ha eseguito un’analisi del rischio sui sistemi, assegnando un livello di rischio basso (valore=1), medio (valore=2), alto (valore=3) a ciascuna delle seguenti categorie:

• impatto di un potenziale errore sulla tutela dei diritti, la sicurezza e il benessere dei pazienti (inclusi rischi privacy);
• impatto di un potenziale errore sull’affidabilità e credibilità dei dati dello studio;
• classificazione GAMP⁽¹⁰⁾.

Sommando i valori dei singoli rischi, è stato calcolato il rischio totale:

• Basso, da 0 a 1;
• Medio, da 2 a 8;
• Alto, da 9 a 27. 

Inoltre, è stato creato un team multidisciplinare (come suggerito nella nota di AIFA⁽³⁾) composto da membri del CTC, referenti dei sistemi informativi, infermieri, medici e farmacisti. Il ruolo del QA GCP è di estrema importanza affinché il processo sia validato in accordo con la normativa vigente in ambito delle sperimentazioni cliniche. 

Per svolgere le attività di convalida, è sempre necessario avere una procedura scritta che garantisca la ripetibilità e la standardizzazione delle attività. Il centro ha quindi deciso di redigere una Procedura Operativa Standard (SOP), intitolata “Validazione dei Sistemi Computerizzati e Gestione dei Cambiamenti”.

Lo scopo della SOP è descrivere il ciclo di vita dei sistemi computerizzati che generano, manipolano e gestiscono dati GXP relativi alle sperimentazioni cliniche. 

La procedura è applicabile a tutti i sistemi computerizzati in uso presso il centro clinico che generano e gestiscono dati GxP critici relativi alle sperimentazioni cliniche.

Grazie alla collaborazione con aziende di consulenza, il centro sta validando un software che gestisce i dati provenienti dalle analisi istocitopatologiche e genetiche. La validazione prevede una serie di test rigorosi per verificare che il sistema funzioni come previsto. 

I test possono includere la verifica della precisione dei dati, la valutazione delle prestazioni sotto carichi di lavoro realistici e la verifica della sicurezza dei dati.  Durante questa fase, è stato essenziale documentare ogni passo per dimostrare la conformità alle normative e per facilitare eventuali audit/ispezioni futuri.

Durante tutto il processo di validazione, il CTO e i referenti dei sistemi informativi hanno collaborato strettamente con i fornitori del sistema  e gli esperti dell’azienda che valida il sistema stesso. 

Questa collaborazione si è dimostrata vitale per identificare e risolvere tempestivamente eventuali problemi, garantendo che il sistema rispettasse gli standard di qualità richiesti. 

Sono state redatte tutte le SOPs necessarie a garantire la solidità dei processi, in collaborazione anche con il Servizio Qualità e Accreditamento del centro stesso.

In conclusione, grazie a una pianificazione accurata, a una formazione mirata e a test rigorosi, un centro clinico può garantire che i propri sistemi informatici supportino in modo efficace le sperimentazioni cliniche. 

Ciò contribuisce non solo a migliorare la qualità delle cure offerte ai pazienti, ma anche a garantire la conformità alle normative vigenti. 

Sebbene questo processo possa risultare impegnativo, è fondamentale per affrontare le sfide di un ambiente sanitario in continua evoluzione e sempre più gestito tramite strumenti digitali.

Conclusioni

La Determina 809/2015 AIFA⁽¹⁾ ha rappresentato un significativo progresso per i centri di ricerca italiani, richiedendo un notevole impegno sia economico che operativo.

In particolare, l’adozione e il controllo dei sistemi informatici secondo requisiti regolatori e normativi sempre più stringenti, hanno evidenziato la necessità di implementare  un   sistema di qualità efficace, capace di garantire la tutela dei soggetti, l’integrità e la robustezza dei dati raccolti. 

Il processo di CSV richiede competenze, formazione, un approccio multidisciplinare, un’adeguata valutazione del rischio e una strategia di validazione che sia semplice, mirata ed efficace, e garantendo la qualità dei dati sia per la struttura che conduce la ricerca sia per i pazienti che vi partecipano.

Infine, il considerevole numero di centri ospedalieri e laboratori certificati registrati sul sito dell’AIFA dimostra l’importante ruolo dell’Italia nella ricerca clinica internazionale. Grazie alla Determina 809/2015⁽¹⁾, il livello qualitativo degli studi di Fase I condotti in Italia può essere un esempio per l’Europa, che non dispone ancora di una normativa specifica sui requisiti per le strutture che eseguono questa tipo di studi sul territorio Europeo.

Riferimenti bibliografici

1. Determina inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie, che eseguono sperimentazioni di Fase I di cui all'articolo 11 del decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439 e di cui all'articolo 31, comma 3 del decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200. (Determina n. 809/2015). 
2. D.M. 19 marzo 1998 (1). Aggiornato al 16/12/2014.
3. Requisiti Minimi per la Partecipazione al “Progetto AIFA” Per la Qualità nelle Sperimentazioni a fini non industriali (Non-Profit)” Aprile 2008.
4. “Le Unità di Fase 1 in Italia, requisiti minimi e principali sfide. Il progetto Phase 1 Site Support”, webinar del 23 Febbraio 2021.
5. EMA Systems and Electronic data in clinical trials (marzo 2023), entrata in vigore a settembre 2023.
6. Ispettorato GCP - Utilizzo dei sistemi elettronici nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, AIFA 29 dicembre 2023.
7. Riconoscimento della idoneità dei centri per la sperimentazione clinica dei medicinali (2).G.U 28 maggio 1998, n. 122.
8. PART 11-Electronic Records; Electronic Signatures, Authority:21 U.S.C. 321-393; 42 U.S.C. 262. Source:62 FR 13464, Mar. 20, 1997.
9. EudraLex - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union - Volume 4 - Good Manufacturing Practice - Medicinal Products for Human and Veterinary Use - Annex 11: Computerised Systems.
10. ISPE GAMP® 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized System: July 2022.

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