Ricerca e cura

Malattie rare

26 Febbraio 2026

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La Food and Drug Administration (Fda) ha pubblicato il 23 febbraio una bozza di linee guida che definisce un nuovo quadro regolatorio per lo sviluppo e l’approvazione di terapie individualizzate destinate a malattie ultra-rare, nelle quali la conduzione di studi clinici randomizzati risulta spesso impraticabile a causa delle dimensioni estremamente ridotte delle popolazioni eleggibili.

Il documento, elaborato congiuntamente dal Center for Biologics Evaluation and Research e dal Center for Drug Evaluation and Research, introduce il cosiddetto Plausible Mechanism Framework, un approccio che consente di generare evidenze sostanziali di efficacia e sicurezza attraverso percorsi alternativi ai trial controllati tradizionali. La guidance si concentra in particolare su tecnologie di genome editing e su terapie basate su RNA, come gli antisense oligonucleotidi, pur lasciando aperta la possibilità di applicazione ad altre strategie terapeutiche altamente personalizzate che agiscano direttamente sulla causa biologica della malattia.

Secondo l’agenzia regolatoria, i criteri cardine del framework includono l’identificazione dell’alterazione genetica o molecolare responsabile della patologia, la dimostrazione che la terapia ne modifichi il pathway biologico, la disponibilità di dati di storia naturale ben caratterizzati nei pazienti non trattati e la conferma dell’interazione del trattamento con il bersaglio biologico. Ai fini dell’approvazione tradizionale, la Fda indica inoltre la necessità di evidenze di miglioramento clinico, modifica del decorso di malattia o variazioni di biomarcatori validati come predittivi di beneficio.

La linea guida riconosce che, nel contesto delle malattie ultra-rare, studi adeguati e controllati potranno includere campioni di dimensioni limitate, purché i risultati consentano di escludere interpretazioni casuali. Viene inoltre prospettata la possibilità di utilizzare protocolli master per valutare varianti terapeutiche diverse all’interno di un’unica sperimentazione, ad esempio prodotti di genome editing diretti a differenti mutazioni dello stesso gene, con potenziale estensione successiva dell’indicazione sulla base di un meccanismo d’azione plausibile.

Il documento, intitolato Considerations for the Use of the Plausible Mechanism Framework to Develop Individualized Therapies that Target Specific Genetic Conditions with Known Biological Cause, è stato pubblicato per consultazione pubblica e potrà essere oggetto di commenti per sessanta giorni dalla pubblicazione nel Federal Register.

L’iniziativa si inserisce nelle strategie dell’agenzia per promuovere lo sviluppo di terapie per malattie rare e ultra-rare, ambito caratterizzato da bisogni clinici elevati e limitate opportunità di sperimentazione secondo i modelli regolatori convenzionali.