Ricerca e cura

Medicina

23 Maggio 2023

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Sono stati resi noti a Los Angeles, nel corso dell’incontro annuale dell’American society of gene + cell therapy (Asgct), i dati ad interim dello studio Nct05130437 di fase 1/2 condotto con mRna-3297, una terapia sperimentale a mRna per l'acidemia propionica. Questa malattia genetica metabolica rara e grave, con una significativa morbilità e mortalità, si trasmette con carattere autosomico recessivo ed è una mitocondriopatia che fa parte dei disturbi del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata. La malattia - che inizia nelle prime settimane di vita con scarsa nutrizione, vomito e distress respiratorio - è causata da un deficit funzionale dell’enzima mitocondriale propionil-Coenzima A carbossilasi (responsabile del metabolismo dell'acido propionico in metilmalonato) che causa accumulo di acido propionico. Più in dettaglio, l’acidemia propionica - che affligge un individuo su 100.000-150.000 nel mondo - è causata da varianti patogene delle subunità alfa o beta della propionil-Coenzima A carbossilasi (collegate rispettivamente ai geni Pcca e Pccb). L’acidemia propionica è caratterizzata da eventi di scompenso metabolico (Mde, metabolic decompensation events) recidivanti a rischio per la vita e complicanze multisistemiche. Queste ultime includono manifestazioni neurologiche, cardiomiopatia, aritmie, ritardo di crescita, pancreatiti ricorrenti, mielosoppressione e predisposizione alle infezioni. A lungo termine, i danni derivanti dall’accumulo di metaboliti tossici (di cui è impedita la degradazione per via della carenza di metilmalonato) provocano complicanze in vari organi e la negatività dell’esito cognitivo è direttamente correlato con il numero di Mde.
L’mRna-3927 è una nuova terapia duale a mRna incapsulato in nanoparticelle lipidiche che codifica per le subunità proteiche Pcca e Pccb, volta a ripristinare l'attività funzionale enzimatica della propionil-CoA carbossilasi a livello epatico. Attraverso la codificazione di proteine intracellulari, la terapia a mRna ha potenzialmente un ruolo nella prevenzione e nel trattamento degli scompensi metabolici acuti.
Lo studio globale in corso, multicentrico (coinvolti due ospedali pediatrici negli Stati Uniti, due in Gran Bretagna e uno in Canada), in aperto, è stato disegnato per valutare la sicurezza, la farmacodinamica e la farmacocinetica di mRna-3927 in partecipanti di età =/>1 anno con acidemia propionica geneticamente confermata. Lo studio ha utilizzato un approccio a dose scalare per valutare la somministrazione endovenosa dell’Rna messaggero. Il regime iniziale ha previsto una dose di 0,3 mg/kg ev ogni tre settimane; le dosi successive sono state somministrate ogni due settimane. I partecipanti che avevano terminato lo studio di ottimizzazione della dose erano eleggibili a continuare il trattamento nello studio di estensione in aperto. Gli esiti primari erano la sicurezza e la tollerabilità, mentre gli esiti secondari ed esplorativi includevano la farmacologia, la valutazione di potenziali biomarcatori plasmatici, insieme alla frequenza e alla durata di Mde. L’mRna-3927 è apparso ben tollerato alle dosi somministrate, con incoraggianti segni precoci di azione farmacologica dose-dipendente e potenziale beneficio clinico. Attualmente, un totale di 16 partecipanti ha ricevuto l’mRna-3927 in 5 coorti di dose. Di questi soggetti, 11 hanno completato lo studio e sono stati arruolati nell’estensione in aperto e 5 sono stati trattati con mRna per oltre un anno. A seguito dell'inizio del trattamento, la maggior parte dei partecipanti che aveva riportato Mde nei 12 mesi precedenti alla somministrazione ha avuto una minore (o nessuna) incidenza di Mde post-trattamento. In totale, sono state somministrate circa 280 dosi in entrambi gli studi, corrispondenti a un'esperienza di trattamento di oltre 13 anni/paziente. Non si sono registrate tossicità dose-limitanti o interruzioni dello studio dovute a eventi avversi emergenti dal trattamento. In 8 partecipanti sono stati riportati gravi eventi avversi, la maggior parte dei quali erano correlati all’acidemia propionica e non alla terapia sperimentale. In 6 soggetti si sono rilevati lievi eventi avversi correlati all'infusione ev, nella maggior parte dei casi occorsi durante la somministrazione delle prime dosi.
«Continuiamo a osservare risultati incoraggianti con mRna-3297, mentre stiamo entrando nella fase di espansione della dose, dove valuteremo ulteriormente la sicurezza e l'efficacia di questa terapia sperimentale e stabiliremo la dose raccomandata per i futuri studi clinici» ha detto Kyle Holen, vicepresidente senior e direttore delle aree Sviluppo, Terapeutici e Oncologia di Moderna, azienda biotecnologica di Cambridge (Massachusetts) attiva nell’ambito di terapie e vaccini a mRna. Da sottolineare che questo studio clinico è il primo che riporta i risultati di un mRna terapeutico per il ricambio proteico intracellulare. «Desideriamo esprimere la nostra immensa gratitudine ai pazienti, ai familiari e ai ricercatori che hanno contribuito agli sforzi della nostra ricerca, che intendiamo continuare per esplorare il potenziale terapeutico della piattaforma mRna per l’acidemia propionica e per altre malattie rare» ha aggiunto Holen.

A.Z.

Studio Nct05130437
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05130437

TAG: MALATTIE RARE