Ricerca e cura

Medicina

13 Marzo 2024

---

Presentati a Denver (Colorado), durante la 31a Conference on retroviruses and opportunistic infections (Croi) i nuovi dati provenienti da tre studi che valutano il profilo di efficacia e sicurezza di B/F/Taf (bictegravir 50 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg compresse) nelle persone con Hiv, comprese quelle con coinfezione da Hiv/epatite B (Hbv) e coinfezione da Hiv/tubercolosi (Tbc). Tuttora in corso, Alliance è uno studio di fase 3 che valuta l’efficacia e la sicurezza di B/F/Taf rispetto a dolutegravir 50 mg (Dtg) + emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, F/Tdf, Dtg+F/Tdf negli adulti con coinfezione da Hiv/Hbv che iniziano il trattamento. Alliance è il primo studio clinico randomizzato che confronta regimi basati su Taf e Tdf in adulti naïve al trattamento con coinfezione da Hiv/Hbv. Il suo obiettivo è valutare regimi terapeutici che possano sopprimere efficacemente sia l’Hiv che l’Hbv. I risultati alla settimana 96, segnalati in precedenza, hanno dimostrato l’efficacia di entrambi i regimi antiretrovirali. Inoltre, i partecipanti ad Alliance trattati con B/F/Taf hanno mostrato livelli numericamente più elevati di soppressione virale dell’Hbv e di sieroconversione. I dati di sicurezza erano simili tra i due gruppi, con eventi avversi comuni come infezioni del tratto respiratorio superiore, Covid-19, febbre, aumento delle Alt e nasofaringite.

Ulteriori analisi presentate alla conferenza hanno esaminato i fattori associati alla risposta al trattamento dell'Hbv con B/F/Taf rispetto a dolutegravir e F/Tdf. Questa analisi ha confrontato le risposte al trattamento dell'Hbv in base a dati demografici, genotipi dell'Hbv e gravità della malattia da Hiv-1/Hbv. I risultati suggeriscono che la terapia con Taf potrebbe avere una maggiore efficacia per alcuni sottogruppi, come i soggetti più giovani, quelli con alti livelli di Hbv Dna/genotipi specifici e quelli con enzimi epatici elevati. È importante sottolineare che l'uso di B/F/TAF in soggetti con coinfezione da Hiv/Hbv è ancora considerato sperimentale e la sua sicurezza ed efficacia non sono state ancora stabilite completamente.

Oltre all'Hiv/Hbv, la tubercolosi è un'altra grave complicanza dell'infezione da Hiv. La tubercolosi è la principale causa di morte tra le persone affette da Hiv, con l'Africa che presenta la prevalenza più elevata. Nonostante i progressi nella diagnosi e nel trattamento, è necessario continuare a cercare soluzioni per migliorare la gestione delle infezioni da Hiv/Tbc. Le interazioni tra antiretrovirali e farmaci per la tubercolosi complicano la gestione dei soggetti con doppia infezione. Queste interazioni si verificano principalmente durante il metabolismo dei farmaci. Le interazioni farmacologiche che coinvolgono rifampicina – il farmaco di prima linea per la tubercolosi – sono particolarmente rilevanti dal punto di vista clinico per alcuni agenti antiretrovirali. Gli inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi (Insti, integrase strand transfer inhibitor) sono raccomandati dalle principali linee guida standard per il trattamento dell’Hiv. Esistono diverse lacune nella ricerca clinica quando si combinano gli Insti e i farmaci utilizzati per il trattamento della tubercolosi, lacune che devono essere colmate per informare il co-trattamento dell’Hiv e della tubercolosi. Tuttora in corso, Insight è uno studio di fase 2b condotto in aperto in collaborazione con diverse organizzazioni, tra cui il Centre for the Aids programme of research in South Africa (Caprisa), che studia l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di B/F/Taf e dolutegravir 50 mg (Dtg) + lamivudina 300 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, Tld, in adulti che iniziano il trattamento per la coinfezione da Hiv/Tbc e che hanno ricevuto un regime terapeutico a base di rifampicina per almeno otto settimane. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere B/F/Taf o Tld secondo un rapporto 2:1. B/F/Taf è stato assunto due volte al giorno durante il trattamento per la tubercolosi contenente rifampicina e per 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento per la tubercolosi. Successivamente, B/F/Taf è stato assunto una volta al giorno. Tld una volta al giorno più una dose serale di dolutegravir 50 mg sono stati assunti durante il trattamento per la tubercolosi e per due settimane dopo il completamento dello stesso. Successivamente, Tld è stato assunto una volta al giorno – come da standard terapeutico – fino alla settimana 48. La misura dell’esito primario è rappresentata dai tassi di soppressione virale alla settimana 24, definiti come Hiv-1 Rna ˂50 copie/ml. I risultati preliminari della settimana 24 presentati alla conferenza Croi hanno mostrato che il 97% (71/73) dei partecipanti trattati con B/F/Taf ha raggiunto la soppressione virale (Hiv-1 RNA <50 copie/ml), così come il 97% (36/37) dei partecipanti trattati con il regime basato su Dtg. Gli eventi avversi (Ea) gravi erano comuni in questa popolazione con malattia da HIV in stadio avanzato e tubercolosi; tuttavia, nessuno degli eventi avversi segnalati è stato ritenuto correlato al farmaco in studio. In ogni caso, è fondamentale continuare a investire nello sviluppo di nuove strategie per il controllo della tubercolosi nelle persone con Hiv.

Un’analisi retrospettiva ha valutato inoltre i cambiamenti genetici dell'Hiv e le mutazioni di resistenza che possono impedire l'efficacia dei farmaci contro l'Hiv. Gli autori hanno esaminato i genotipi (modelli genetici) dell'Hiv nel corso del tempo in alcuni pazienti che hanno partecipato a tre studi clinici. in una coorte di partecipanti (n=242) a tre studi che avevano effettuato lo switch al trattamento con B/F/Taf dopo aver raggiunto la soppressione virale per almeno tre mesi mentre assumevano il loro precedente regime antiretrovirale. Hanno scoperto che la maggior parte delle mutazioni di resistenza persisteva nel tempo o si manifestava durante lo studio e non scompariva. Questo indica che le mutazioni di resistenza possono rimanere nel corpo nonostante la soppressione virale, aumentando il rischio di trasmissione di ceppi viralmente resistenti. Gli operatori sanitari devono quindi considerare la storia dei trattamenti e valutare attentamente la presenza di mutazioni di resistenza anche se non sono riportate negli ultimi test genetici.

Sempre al Croi sono state esposte nuove linee di ricerca sul trattamento dell’Hiv che mirano strategie di dosaggio sperimentali con somministrazione una volta al giorno, una volta alla settimana e due volte all’anno. In particolare, sono stati presentati gli esiti clinici di uno studio che ha valutato un regime di combinazione sperimentale di bictegravir e lenacapavir, i nuovi risultati di uno studio che ha valutato la combinazione sperimentale di lenacapavir con anticorpi neutralizzanti (bNAb, broadly neutralizing antibody); nuovi dati proof-of-concept relativi a Gs-1720, un nuovo Insti con somministrazione una volta alla settimana. Tuttora in corso, Artistry-1 è uno studio multicentrico di fase 2/3, condotto in aperto per confrontare la combinazione sperimentale con somministrazione una volta al giorno di bictegravir, un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi, e lenacapavir, un inibitore del capside first-in-class (capostipite della sua classe), rispetto all’attuale terapia in persone con Hiv che raggiungono la soppressione virologica con regimi complessi. In nuovi dati di fase 2, 128 partecipanti che avevano seguito un regime basale stabile per sei o più mesi prima dello screening sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto 2:2:1 a ricevere bictegravir orale 75 mg + lenacapavir 25 mg una volta al giorno (n=51), bictegravir 75 mg + lenacapavir 50 mg (n=52) o continuare il loro attuale regime basale stabile (n=25). L’endpoint primario era la percentuale di pazienti senza soppressione virologica (carica virale dell’Hiv ≥50 copie/mL secondo l’algoritmo Snapshot della Fda) alla settimana 24. Gli endpoint secondari chiave includevano la percentuale di partecipanti con soppressione virologica (carica virale dell’HIV ≥50 copie/mL secondo l’algoritmo Snapshot della Fda) e la percentuale di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (Teae). I risultati hanno dimostrato che tutti e tre i bracci di trattamento avevano una solida soppressione virologica a sei mesi, con cariche virali costantemente basse nel corso dello studio. Nessuno dei partecipanti nel braccio con la dose più bassa di lenacapavir o nel braccio con regime basale stabile ha sperimentato un rebound della carica virale (≥50 copie/mL) fino alla settimana 24. Inoltre, entrambi i regimi bictegravir + lenacapavir hanno mostrato profili di sicurezza favorevoli con tassi di Teae simili. Questa combinazione sperimentale viene ulteriormente valutata come regime a singola compressa nella porzione di fase 3 dello studio Artistry-1.

In un recente studio di fase Ib pubblicato su “The Lancet HIV”, la combinazione sperimentale di lenacapavir + teropavimab (Gs-5423, Tab) + zinlirvimab (Gs-2872, Zab) ha dimostrato un’elevata efficacia e ha mantenuto la soppressione virologica per sei mesi con dosaggio due volte l’anno. Per un follow-up sul potenziale di questa combinazione a lunga durata d’azione, è stata aggiunta un’ulteriore coorte allo studio di fase 1B per valutare il regime in una popolazione allargata di adulti virologicamente soppressi con Hiv in terapia con Arv per 18 mesi o più con elevata sensibilità a uno dei due bNAb, ma non ad entrambi, per determinare se la sensibilità a uno dei due bNAb influisca sul profilo di sicurezza o sull’efficacia di questo approccio sperimentale di combinazione. Tutti i partecipanti hanno ricevuto lenacapavir (927 mg per via sottocutanea dopo carico orale) + Tab (30 mg/kg per via endovenosa [ev]) e sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto 1:1 a ricevere due diverse dosi di Zab (braccio 1, 10 mg/kg ev; braccio 2, 30 mg/kg ev). Sono stati randomizzati e trattati undici partecipanti (braccio 1, n=5; braccio 2, n=6). La fascia di età era compresa tra 28 e 63 anni; 3/11 erano donne; 4/11 erano neri; e la conta mediana dei CdD4 era di 916 cellule/μl. A sei mesi, la combinazione sperimentale a lunga durata d’azione di lenacapavir + Tab + Zab era ben tollerata, aveva un profilo di sicurezza favorevole e manteneva la soppressione virologica (carica virale dell’HIV ≤50 copie/mL) in 8/10 dei partecipanti. Inoltre, ciascuno dei sei partecipanti del braccio ZAB a dosaggio più elevato ha mantenuto la soppressione virologica a sei mesi, dimostrando il potenziale di questo regime terapeutico sperimentale a lunga durata d’azione con dosaggio due volte l’anno. I risultati di sicurezza erano simili tra i due gruppi, e nessun evento avverso ha portato alla sospensione del farmaco in studio.

Un ulteriore studio osservazionale del registro Prestigio ha esaminato la suscettibilità ai bNAb Tab e Zab in soggetti con Hiv multiresistente (Mdr), che erano resistenti a quattro classi di farmaci e avrebbero potuto avere opzioni limitate. In circa il 40% dei partecipanti, il virus era suscettibile a Tab e Zab, a indicazione del fatto che alcuni soggetti con Hiv multiresistente ai farmaci potrebbero essere candidati idonei per studi futuri su regimi a lunga durata d’azione contenenti Tab e Zab.

Nuovi dati clinici dimostrano la prima proof-of-concept che un inibitore del trasferimento di filamento dell’integrasi (Insti) abbia un profilo farmacocinetico adatto per un intervallo di dosaggio settimanale. Gs-1720 è un Insti selettivo in fase di valutazione come nuovo agente antiretrovirale sperimentale con somministrazione una volta alla settimana in combinazione con agenti a lunga durata d’azione, con l’obiettivo di fornire alle persone affette da Hiv nuove opzioni a lunga durata d’azione. Lo studio in aperto di fase 1b viene attualmente condotto su partecipanti con Hiv naïve al trattamento o viremici e senza terapia antiretrovirale da almeno 12 settimane. Ventotto persone con Hiv sono state assegnate in modo casuale a ricevere dosi di Gs-1720 (30, 150, 450 o 900 mg) il giorno 1 e il giorno 2 e sono state seguite per 10 giorni. L’endpoint primario era la massima riduzione dell’Hiv-1 Rna plasmatico fino al giorno 11 post-dose. I risultati sono stati presentati per ciascuna delle quattro coorti di trattamento. Gs-1720 ha dimostrato una potenziale attività antivirale rispetto al basale nei partecipanti in dosi superiori a 150 mg. Gs-1720 è stato generalmente ben tollerato. Nessun partecipante ha manifestato Teae di grado 3 o superiore o eventi avversi correlati al farmaco in studio. Non è stata osservata alcuna resistenza agli Insti emergente dal trattamento al giorno 11 per le coorti da 450 mg e 150 mg; sono in corso test di resistenza per le altre coorti di dosaggio. Questi risultati supportano la continua valutazione clinica di Gs-1720 come parte di una potenziale nuova opzione di trattamento orale dell’Hiv con somministrazione una volta alla settimana.

TAG: HIV