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23 Maggio 2023

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Il regolamento dell'Unione Europea (UE) sulla valutazione clinica congiunta (JCA) è stato sviluppato per affrontare gli ostacoli all'accesso al mercato unificando le procedure di valutazione delle tecnologie sanitarie tra gli Stati membri dell'UE. In questo articolo Luca Pani, Università di Modena e Miami, già DG AIFA e membro CHMP EMA, approfondisce le caratteristiche della normativa JCA, la sua potenziale influenza sull'ingresso nel mercato di farmaci innovativi e la necessità di utilizzare modelli adattivi che incorporino prove reali e schemi di prezzo all'avanguardia.

Abstract
Il regolamento dell'Unione Europea (UE) sulla valutazione clinica congiunta (JCA) è stato sviluppato, tra l'altro, per affrontare gli ostacoli all'accesso al mercato unificando le procedure di valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA) tra gli Stati membri dell'UE. Questo approccio si realizza attraverso l'ottimizzazione delle valutazioni, la promozione della cooperazione tra agenzie e la facilitazione di un impegno precoce tra le parti interessate, con l'obiettivo di accelerare l'accesso al mercato delle terapie innovative, comprese le terapie cellulari e geniche. Questo articolo approfondisce le caratteristiche della normativa JCA, la sua potenziale influenza sull'ingresso nel mercato di farmaci innovativi e la necessità di utilizzare modelli adattivi che incorporino prove reali e schemi di prezzo all'avanguardia. Man mano che il campo delle terapie specialistiche si espande, comprendendo medicinali per terapie avanzate (ATMP) e trattamenti innovativi rivolti a popolazioni ristrette, gli attuali quadri HTA devono affrontare sfide significative per adattarsi a questi progressi. Esploriamo le problematiche relative ai rimborsi e sottolineiamo la necessità di modelli adattivi che considerino le evidenze del mondo reale per supportare meglio queste nuove terapie. Questo documento discute anche l'importanza della generazione continua di evidenze, dell'evoluzione dei modelli di pagamento e dell'integrazione delle “Real World Evidence” (RWE) per adattarsi efficacemente a un panorama terapeutico in rapida trasformazione. Affrontando queste sfide attraverso l'implementazione del regolamento JCA, è possibile superare le barriere all'interno dei quadri HTA esistenti, aprendo la strada a un accesso accelerato al mercato e a un'assistenza ottimizzata ai pazienti.

Introduzione
Il nuovo regolamento dell'Unione Europea (UE) sulla valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA) e sulla valutazione clinica congiunta (JCA) sottolinea il potenziale e la sfida posta dai trattamenti innovativi (Commissione Europea, 2021). Gli attuali modelli di HTA e di rimborso non sono adeguatamente preparati ad accogliere l'ondata di nuove terapie, rendendo necessari accordi di gestione e di ingresso innovativi. Con una stima di 932 terapie cellulari e geniche in fase di sviluppo, la richiesta di modelli di rimborso più adeguati e di condizioni di pagamento sostenibili è pressante. L'emergere di nuovi trattamenti, tra cui le terapie cellulari e geniche, ha posto notevoli sfide al regolamento HTA JCA dell'UE. I quadri di valore esistenti si stanno rivelando insufficienti per valutare e rimborsare questi trattamenti innovativi.

Il processo HTA convenzionale si concentra principalmente sulle terapie tradizionali, come i farmaci a base di piccole molecole e gli anticorpi. Tuttavia, potrebbe essere inadeguato per le terapie specialistiche destinate a popolazioni ristrette, compresi i medicinali per terapie avanzate (ATMP) o i trattamenti altamente innovativi (Garrison et al., 2019). Questo articolo approfondisce le sfide della valutazione delle terapie specialistiche, offre casi di studio di disallineamenti di costo e propone potenziali soluzioni per l'elaborazione di modelli di rimborso adattivi che tengano conto delle evidenze del mondo reale.

Il panorama in rapida evoluzione dei farmaci innovativi, comprese le terapie cellulari e geniche, ha il potenziale di rivoluzionare l'assistenza sanitaria fornendo trattamenti mirati e personalizzati per patologie precedentemente non trattabili (Darrow et al., 2020). Tuttavia, l'emergere di queste nuove terapie ha messo in luce i limiti degli attuali quadri di valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA), con conseguenti problemi di accesso al mercato. Il Regolamento dell'Unione Europea (UE) sulla Valutazione Clinica Congiunta (JCA) mira ad affrontare questi ostacoli snellendo il processo di HTA nei vari Stati membri, promuovendo la trasparenza e facilitando la collaborazione tra enti regolatori e pagatori (Commissione Europea, 2021).

Sfide nella valutazione di terapie specialistiche
Il processo di HTA tradizionale, concepito principalmente per le terapie convenzionali come i farmaci e gli anticorpi a piccole molecole, fatica ad adattarsi a terapie specializzate rivolte a popolazioni di nicchia o a trattamenti altamente innovativi. Criteri decisionali rigidi e tempi di sviluppo abbreviati per i medicinali per terapie avanzate (ATMP) spesso si traducono in prove insufficienti a sostegno della loro efficacia e della durata della risposta (Jørgensen & Kefalas, 2015; Garrison et al., 2019). Inoltre, l'ambiente attuale manca di modelli di rimborso adeguati e di condizioni di pagamento sostenibili per la gestione degli accordi di ingresso (Mestre-Ferrandiz et al., 2019; Jørgensen et al., 2018).

L'impennata dell'innovazione farmaceutica ha superato i progressi dei processi HTA e delle strategie di negoziazione. Ad esempio, l'ATMP ChondroCelect® ha ottenuto il rimborso nazionale in soli tre Paesi europei, nonostante l'approvazione a livello europeo, con conseguente ritiro del prodotto (Picavet et al., 2013). Analogamente, Glybera® (alipogene tiparvovec) è stato somministrato a un solo paziente al di fuori degli studi clinici a causa del prezzo proibitivo di 1 milione di dollari, che ha portato al ritiro dal mercato nel 2017 (Gammie et al., 2016).

Sono state proposte diverse strategie per superare queste sfide, tra cui l'uso di percorsi adattivi (Eichler et al., 2015), l'incorporazione di evidenze reali nel processo decisionale (Sherman et al., 2016) e lo sviluppo di modelli di prezzo innovativi, come i prezzi basati sul valore e gli accordi di condivisione del rischio basati sulle prestazioni (Garrison et al., 2019). Adottando questi approcci, i quadri di HTA possono diventare più rispondenti alle caratteristiche uniche delle terapie specialistiche, portando in ultima analisi a un miglioramento dell'accesso dei pazienti e dei risultati sanitari.

Lo stato attuale dei modelli di HTA e di rimborso non è in grado di accogliere il settore in rapida crescita delle nuove terapie, rendendo necessario lo sviluppo di nuovi accordi di gestione e di ingresso. Affrontando le sfide della valutazione delle terapie specialistiche e implementando modelli di rimborso adattivi che tengano conto delle evidenze del mondo reale, l'UE può promuovere un ambiente che favorisca l'integrazione delle terapie innovative nei sistemi sanitari, a vantaggio dei pazienti e dei risultati dell'assistenza sanitaria.

Caratteristiche del nuovo regolamento JCA dell'UE:
Il nuovo regolamento UE sulla Valutazione Clinica Congiunta (JCA) presenta diverse caratteristiche chiave volte a migliorare il processo di Valutazione delle Tecnologie Sanitarie (HTA) per i farmaci innovativi, affrontando in particolare le sfide associate alle terapie specialistiche (Commissione Europea, 2021):

1. Valutazioni cliniche congiunte: Il regolamento stabilisce un processo centralizzato per la conduzione di valutazioni cliniche congiunte di nuove tecnologie sanitarie, compresi i farmaci innovativi, assicurando coerenza e riducendo gli sforzi duplicativi tra gli Stati membri (Kristensen et al., 2019).
2. Dialogo precoce: La normativa promuove un dialogo precoce tra produttori, organismi di HTA e agenzie regolatorie, facilitando lo sviluppo di pacchetti di evidenze solide che soddisfino le esigenze di tutte le parti interessate (Tafuri et al., 2016).
3. Collaborazione rafforzata: Il regolamento incoraggia la collaborazione tra gli Stati membri, consentendo la condivisione di competenze e risorse per migliorare la qualità e l'efficienza degli HTA (Milea et al., 2017).
4. Cooperazione volontaria: Il regolamento consente agli Stati membri di impegnarsi in una cooperazione volontaria per gli HTA di specifiche tecnologie sanitarie, offrendo l'opportunità di mettere in comune le risorse e condividere le migliori pratiche (Angelis et al., 2018).

Grazie all'implementazione di queste caratteristiche, il regolamento dell'UE sull'autorizzazione all'immissione in commercio aspira a creare un ambiente HTA più armonizzato ed efficiente, meglio attrezzato per la valutazione e l'analisi dei farmaci innovativi, comprese le terapie specialistiche come le terapie cellulari e geniche.

L'ACA dell'UE per affrontare le sfide dell'accesso al mercato
Il nuovo regolamento dell'UE sull'ACA ha il potenziale di affrontare le sfide dell'accesso al mercato per i farmaci innovativi in diversi modi (Commissione europea, 2021):
1. Armonizzazione: Razionalizzando il processo di HTA in tutti gli Stati membri, il regolamento JCA riduce l'onere amministrativo per i produttori, accelerando il processo di accesso al mercato per i farmaci innovativi (Toumi et al., 2014).
2. Miglioramento della generazione di evidenze: La funzione di dialogo precoce consente ai produttori di comprendere meglio i requisiti di evidenza da parte di enti regolatori e pagatori, assicurando che i disegni degli studi clinici e le strategie di raccolta dei dati siano in linea con le esigenze di tutte le parti interessate (Garrison et al., 2017).
3. Maggiore trasparenza: La normativa JCA promuove la trasparenza rendendo disponibili al pubblico le valutazioni cliniche congiunte, consentendo agli stakeholder di comprendere meglio le motivazioni alla base delle decisioni HTA e delle determinazioni di rimborso (Husereau et al., 2020).
4. Processo decisionale più rapido: Promuovendo la collaborazione tra gli Stati membri e facilitando la condivisione di competenze e risorse, il regolamento JCA può portare a un processo decisionale più rapido e a un migliore accesso al mercato per i farmaci innovativi (Sorenson et al., 2015).

Mitigare l'incertezza e migliorare gli accordi di gestione (MEA):
Per affrontare questi problemi in modo più efficace, i disegni degli studi dovrebbero essere sviluppati per raccogliere prove sia per il farmaco che per il test del biomarcatore associato (Dranitsaris et al., 2015). Gli sponsor dei prodotti dovrebbero prepararsi allo sviluppo del valore dei biomarcatori per gli enti regolatori e i pagatori (Garrison et al., 2017). Inoltre, la forza delle prove a sostegno dei biomarcatori dovrebbe informare i criteri di rimborso e l'identificazione e la gestione della micro-eterogeneità che porta a terapie combinate dovrebbe essere supportata da schemi di rimborso adattivi (Agnelli et al., 2019).

Modelli di pagamento avanzati e prove del mondo reale:
Il concetto di "costi evitabili" evidenzia che le terapie altamente efficaci possono aumentare l'efficienza riducendo i trattamenti ospedalieri. Tuttavia, questi guadagni di efficienza sono raramente dimostrati in studi clinici a breve termine. L'evidenza del mondo reale (RWE) è necessaria per convalidare queste affermazioni e la creazione di RWE e registri UE è fondamentale (Makady et al., 2017). Le sfide nello sviluppo dei dati RWE comprendono il consenso informato, il coinvolgimento delle parti interessate, gli esiti dei pazienti, l'acquisizione dei dati, la motivazione e la ricompensa, nonché la protezione e la custodia dei dati (Franklin et al., 2020).

Affrontando questi problemi, i sistemi sanitari possono valutare meglio il valore e l'accessibilità economica delle terapie specialistiche, garantendo che i benefici di questi trattamenti innovativi siano accessibili ai pazienti che ne hanno bisogno. Inoltre, l'affinamento dei processi di HTA e delle strategie di negoziazione, nonché l'incorporazione di modelli di pagamento adattivi e di RWE, saranno fondamentali per facilitare l'adozione di terapie specialistiche in un panorama sanitario in rapida evoluzione.

Integrare l'evidenza del mondo reale e approcci innovativi ai prezzi:
Sebbene il nuovo regolamento dell'UE sull'ACA rappresenti un progresso sostanziale nell'affrontare le sfide dell'accesso al mercato per i farmaci innovativi, sono necessari ulteriori miglioramenti per realizzare appieno il potenziale di queste terapie. I modelli adattivi che incorporano le “Real World Evidence” (RWE) e le strategie di prezzo innovative sono fondamentali per garantire che i nuovi farmaci siano accessibili e convenienti per i pazienti (Makady et al., 2017; Neumann et al., 2018).

Le “Real World Evidence” (RWE) nelle valutazioni delle tecnologie sanitarie (HTA): L'utilizzo di evidenze reali nelle HTA può contribuire a mitigare l'incertezza che circonda l'efficacia e la sicurezza a lungo termine dei farmaci innovativi, offrendo dati supplementari a supporto delle decisioni di rimborso. Le fonti di dati del mondo reale (RWD) comprendono cartelle cliniche elettroniche, registri di pazienti e database di richieste di rimborso (Sherman et al., 2016). Queste fonti possono essere sfruttate per generare RWE, che possono aumentare i tradizionali studi controllati randomizzati (RCT) e offrire una comprensione più completa delle prestazioni di un farmaco in scenari reali (Berger et al., 2017).

Prezzi basati sul valore (VBP) per i farmaci innovativi: Le strategie di prezzo innovative, come il value-based pricing, possono facilitare l'allineamento tra il costo dei nuovi farmaci e i loro benefici clinici ed economici, migliorando così l'accessibilità e la convenienza per i pazienti. Il VBP prevede la definizione dei prezzi in base al valore terapeutico che un farmaco offre in termini di miglioramento dei risultati di salute o di riduzione della spesa sanitaria (Neumann & Cohen, 2009). Questo approccio ha guadagnato popolarità negli ultimi anni come mezzo per bilanciare più efficacemente gli incentivi all'innovazione e i vincoli di bilancio della sanità (Garrison et al., 2017).
Accordi di condivisione del rischio (RSA) nel rimborso: Gli accordi di condivisione del rischio tra produttori e pagatori possono contribuire a gestire l'incertezza associata ai farmaci innovativi, collegando il rimborso a risultati clinici o economici predefiniti. Gli RSA, definiti anche accordi di condivisione del rischio basati sulle prestazioni (PBRSA), possono assumere varie forme, tra cui accordi basati sui risultati e accordi basati sulla finanza (Carlson et al., 2010). Questi accordi mirano a ridurre il rischio finanziario per i pagatori, promuovendo al contempo l'accesso alle nuove terapie (Garrison et al., 2013).

RWE e modelli di pagamento adattivi: Le terapie altamente efficaci hanno il potenziale per aumentare l'efficienza riducendo i trattamenti ospedalieri a lungo termine. Tuttavia, questi guadagni di efficienza sono raramente dimostrati in studi clinici a breve termine. La RWE è necessaria per convalidare queste affermazioni, rendendo essenziale la creazione di registri e RWE dell'UE. Le sfide nello sviluppo dei dati RWE includono il consenso informato, il coinvolgimento delle parti interessate, gli esiti incentrati sul paziente, l'acquisizione e la protezione dei dati (Makady et al., 2017). Gli Stati Uniti e l'Unione Europea mostrano approcci contrastanti alla RWE, con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense che sta studiando attivamente i modi per integrare la RWE nel processo decisionale normativo (FDA, 2018), mentre l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha adottato una posizione più cauta sulla RWE a causa delle preoccupazioni sulla qualità e rappresentatività dei dati (Eichler et al., 2019).

Conclusione:
Il regolamento UE sulle valutazioni cliniche congiunte (JCA) offre una soluzione promettente per affrontare le sfide di accesso al mercato associate ai farmaci innovativi. Tuttavia, per sfruttare appieno il potenziale dei farmaci innovativi, è fondamentale integrare la RWE e adottare strategie di prezzo innovative, come VBP e RSA. La valutazione di terapie specialistiche richiede un cambiamento nell'attuale processo di HTA per meglio adattarsi ai trattamenti all'avanguardia. Affrontando queste sfide, il regolamento può consentire l'adozione di nuove terapie, a beneficio dei pazienti e dei sistemi sanitari dell'Unione Europea.

Il successo del regolamento UE sull'ACA dipende dalla collaborazione e dall'impegno attivo; inoltre, l'incorporazione della RWE nell'HTA può contribuire ad affrontare la sfida dell'incertezza sull'efficacia e la sicurezza a lungo termine dei farmaci innovativi (Sherman et al., 2016). Questi dati possono fornire prove supplementari a supporto delle decisioni di rimborso e possono essere generati da fonti quali cartelle cliniche elettroniche, registri di pazienti e database di richieste di rimborso (Berger et al., 2017). Inoltre, strategie di prezzo innovative, come i prezzi basati sul valore (VBP), possono contribuire a garantire che il costo dei nuovi farmaci si allinei ai loro benefici clinici ed economici, migliorando l'accessibilità e la convenienza per i pazienti (Neumann & Cohen, 2009).

Un altro aspetto importante dell'accesso al mercato dei farmaci innovativi è l'adozione di accordi di condivisione del rischio (RSA) tra produttori e pagatori. Questi accordi collegano il rimborso a risultati clinici o economici predefiniti, riducendo il rischio finanziario per i pagatori e promuovendo al contempo l'accesso alle nuove terapie (Garrison et al., 2013). Gli RSA possono assumere varie forme, tra cui accordi basati sui risultati e accordi basati sulla finanza (Carlson et al., 2010).

Infine, la creazione di registri e RWE dell'UE è fondamentale per convalidare le affermazioni di maggiore efficienza e ridurre i trattamenti ospedalieri associati a terapie specialistiche (Makady et al., 2017). Le sfide nello sviluppo dei dati RWE includono il consenso informato, il coinvolgimento degli stakeholder, gli esiti incentrati sul paziente, l'acquisizione e la protezione dei dati (Makady et al., 2017). Gli Stati Uniti e l'Unione Europea mostrano approcci contrastanti alla RWE, con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense che sta studiando attivamente i modi per integrare la RWE nel processo decisionale normativo (FDA, 2018), mentre l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha adottato una posizione più cauta sulla RWE a causa delle preoccupazioni sulla qualità e rappresentatività dei dati (Eichler et al., 2019).

In conclusione, il regolamento dell'Unione Europea sull'HTA rappresenta un significativo passo avanti nell'affrontare le sfide dell'accesso al mercato per i farmaci innovativi, in particolare per le terapie specialistiche. Lo snellimento del processo di HTA, una maggiore trasparenza e una maggiore collaborazione tra gli Stati membri dell'UE hanno il potenziale per facilitare l'accesso al mercato delle terapie trasformative (Vella Bonanno et al., 2019).

L'integrazione della RWE e di strategie di prezzo innovative, come VBP e RSA, può contribuire a garantire che i nuovi farmaci siano accessibili e convenienti per i pazienti, affrontando al contempo le incertezze relative agli esiti clinici e al rapporto costo-efficacia (Garrison et al., 2018; Neumann et al., 2018). Collaborando attivamente e perfezionando il quadro normativo, l'UE può creare un ambiente HTA più adattabile e collaborativo che acceleri l'adozione di terapie innovative, migliorando in ultima analisi l'accesso dei pazienti e i risultati sanitari in tutta Europa.

      
Luca Pani, MD
Università di Modena e Reggio Emilia, Italia; Università di Miami, USA


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