SPECIALI

Ricerca e cura

Screening neonatale SMA

21 Dicembre 2023

L'atrofia muscolare spinale: classificazione, screening e trattamento

A livello molecolare, circa il 95% dei casi di SMA è causato da delezioni omozigoti e, meno frequentemente, da mutazioni puntiformi nel gene SMN1. Le differenze nello spettro a livello fenotipico dipendono principalmente dal numero di copie del gene SMN2

L'atrofia muscolare spinale: classificazione, screening e trattamento La SMA è una delle malattie neurodegenerative monogeniche più frequenti con un’incidenza stimata pari a 1 ogni 6.000 - 10.000 neonati¹; la caratteristica principale della malattia è la degenerazione dei motoneuroni inferiori nel midollo spinale e nel tronco cerebrale, che porta a debolezza e atrofia muscolare, perdita della respirazione e della deglutizione indipendenti e morte prematura².

La SMA è stata classificata in sottotipi in base alla gravità, all’età di esordio e alle tappe motorie raggiunte: più della metà dei pazienti presenta il fenotipo grave della SMA (tipo 1), con esordio dei sintomi entro i primi 6 mesi di età¹.

·  Senza trattamento farmacologico e supporto ventilatorio, la SMA di tipo 1 è la principale causa genetica di morte nella prima infanzia con un'aspettativa di vita inferiore a 2 anni¹.
· La SMA di tipo 2 è caratterizzata da un decorso più lieve con insorgenza dei sintomi tra i 6 e 18 mesi. Per definizione, questi pazienti riescono a sedersi liberamente, ma non a camminare in modo indipendente¹.
· La capacità di sedersi si ottiene nei pazienti affetti da SMA di tipo 3, i cui sintomi esordiscono durante l’infanzia o l’adolescenza¹.
· Esistono inoltre anche la SMA di tipo 0 e la SMA di tipo 4 con esordio prenatale nel primo caso e un fenotipo molto lieve che comporta un esordio dei sintomi in età adulta nel secondo¹. Sebbene tutti i tipi di SMA siano progressivi, la velocità di progressione è diversa: la SMA di tipo 1 segue tipicamente un decorso in rapida progressione, mentre il tipo 3 progredisce lentamente¹.

Screening
A livello molecolare, circa il 95% dei casi di SMA è causato da delezioni omozigoti e, meno frequentemente, da mutazioni puntiformi nel gene SMN1¹. Le differenze nello spettro a livello fenotipico dipendono principalmente dal numero di copie del gene SMN2^1,2.

La diagnosi nella SMA di tipo 1 avviene normalmente entro i 6 mesi di età¹. Lo screening neonatale (NBS) permette quindi di identificare questi pazienti in uno stadio che precede la comparsa dei sintomi¹, entro i primi giorni di vita.

L’NBS, o screening delle macchie di sangue (test di primo livello), prevede la puntura del tallone e la raccolta del sangue per analisi qPCR^1,2. I risultati positivi vengono poi portati al livello successivo, con l’esecuzione di altri test genetici di secondo livello². Lo screening neonatale è ampiamente implementato negli Stati Uniti, con circa il 98% dei neonati sottoposti a screening². Anche diversi altri paesi hanno lanciato programmi pilota: Belgio, Germania, Australia, Italia, Spagna e Taiwan, ma la diffusione è ancora scarsa².

Poiché il trattamento precoce della SMA è cruciale per massimizzare gli effetti terapeutici e i migliori risultati sono stati ottenuti in pazienti trattati prima della comparsa dei sintomi, è facile intuire che lo screening neonatale potrebbe essere la soluzione migliore per garantire una diagnosi precoce della SMA e quindi un miglioramento dell’outcome^2,3.

Attualmente, ci sono tre terapie in campo. Ma, se si eccettua la prima, il nusinersen, le altre due –risdiplam ed onasemnogene abeparvovec³ sono rimborsate con indicazioni diverse a seconda che a decidere siano stati l’americana FDA, l’agenzia europea EMA e l’Agenzia del Farmaco italiana.
1.  Nusinersen è stato il primo trattamento indicato ed approvato da EMA e FDA per i pazienti SMA, indipendentemente dalla loro età, tipo di SMA, stato funzionale e numero di copie del gene SMN2. Nusinersen è un oligonucleotide antisenso che modula lo splicing SMN2 per aumentare l'inclusione dell'esone 7 nell'mRNA e migliorare la produzione della proteina SMN a lunghezza intera³. Il farmaco viene somministrato per via intratecale ogni 4 mesi mediante puntura lombare³ ed è oggi rimborsato in Italia secondo l’EMA Label.
2.  Risdiplam è un altro modulatore dello splicing dell'mRNA SMN2 approvato negli USA ed in Europa. Dopo la prima approvazione EMA avvenuta nel 2021, il CHMP dell’EMA ha recentemente esteso l’indicazione a tutti i pazienti con diagnosi clinica di tipo 1,2,3 o con da una a quattro copie SMN2 rimuovendo il limite di età di 2 mesi³. È una small molecule somministrata per via orale in dosi giornaliere³ ed è oggi rimborsato in Italia ancora secondo il precedente EMA Label con limite di età pari a 2 mesi.
3.  Onasemnogene abeparvovec è una terapia di sostituzione genica, in particolare del gene SMN1, somministrata mediante infusione endovenosa in una singola dose³. È stata approvata dapprima negli USA per bambini entro i 2 anni di età con SMA (il test genetico si effettua sul 98% dei nati vivi negli Stati del Paese), e poi dall'EMA che ha formulato la raccomandazione per il trattamento di pazienti con SMA 5q con una mutazione bi-allelica nel gene SMN1 e una diagnosi clinica di SMA di tipo 1 o con una mutazione allelica nel gene SMN1 e fino a tre copie del gene SMN2³. Ad oggi In Italia è approvato e rimborsato per il trattamento di pazienti, fino a 13,5 kg, che hanno ricevuto una diagnosi clinica di SMA di tipo 1 ed esordio nei primi sei mesi di vita, oppure una diagnosi genetica di SMA di tipo 1 (mutazione biallelica nel gene SMN1 e fino a due copie del gene SMN2).

Gli studi italiani
La SMA è associata a costi sostanziali, tra cui cure ospedaliere, ambulatoriali e di emergenza; farmaci; dispositivi medici e ausili per la mobilità; assistenza respiratoria e ventilatoria². Ma vanno contati come costi indiretti anche quelli del familiare che assiste il piccolo paziente, il caregiver.

Come abbiamo visto la diagnosi precoce della SMA tramite screening neonatale consente la diagnosi prima della comparsa dei sintomi ed un intervento precoce, che è associato a migliori risultati di salute per i pazienti².

Nonostante tutti i tentativi di inserimento nei livelli essenziali di assistenza, non tutte le regioni offrono il prelievo dal tallone nel pannello degli screening neonatali. Al momento, provvedono in dieci (e tra esse Lazio, Lombardia, Piemonte, Campania, Liguria, Puglia, Toscana), mentre le altre regioni o non lo concedono ancora o lo offrono “a macchia di leopardo”, con differenze d’accesso tra un’azienda sanitaria e l’altra. In sostanza, non si tratta di un iter approvato a livello nazionale².

In Italia, sono stati sviluppati due studi:
1.  Un’Analisi Costi-Utilità (CUA)4 per stimare i potenziali benefici economici e miglioramenti della qualità di vita generati dall’implementazione di uno screening neonatale per la SMA con copertura nazionale (i 400.000 nati vivi annualmente in Italia) rispetto ad uno scenario totalmente privo di copertura: la coorte sottoposta a NBS e che prevede un trattamento presintomatico della SMA o sintomatico (nel solo caso di mutazione genetica) è stata confrontata con la coorte non NBS con trattamento sintomatico. L’analisi è stata condotta dal punto di vista del Servizio sanitario⁴.
2.  Un’Analisi Ccost-Consequences (CCA) e un Health Policy Model (HPM)² (derivante dalla precedente) condotti ancora una volta su una coorte di 400.000 nati vivi in Italia, e rivolti a valutare le conseguenze economiche e i relativi impatti di salute secondo differenti strategie d'implementazione dello screening neonatale per la SMA e della somministrazione del trattamento presintomatico².

La CUA sviluppata nel primo studio⁴ dimostra che l’implementazione nazionale dello screening neonatale di routine per la SMA in Italia, seguito dal trattamento presintomatico della SMA, produce risultati sanitari migliori per i pazienti affetti da SMA ed importanti risparmi per il SSN, risultando un investimento efficace per il sistema salute⁴. Le evidenze di questa analisi sottolineano sia la considerevole qualità di vita incrementale generata dall’identificazione e trattamento precoce dei pazienti affetti da SMA, sia la bontà dell’investimento economico dato il risparmio di risorse generato. L’analisi dimostra la dominanza dello scenario a supporto dell’implementazione dello screening neonatale, come strumento di diagnosi preventiva capace di aumentare la qualità di vita dei pazienti ed allo stesso tempo diminuire i costi a carico del SNN generando un risparmio di risorse.

Nel secondo studio² a partire dalla quantificazione sia dei costi diretti che indiretti sostenuti nell’arco della vita del paziente affetto da SMA (terapie, mezzi di somministrazione, screening neonatale e test genetico di secondo livello sui positivi, costo medio annuale del disease management a carico del SSN, costi indiretti inclusivi dei giorni di lavoro persi dal caregiver) è stata sviluppata una CCA ed è stato preparato un HPM.

La CCA ha valutato le variazioni di impatto economico e di salute in tre diversi stati di copertura del NBS per il 50% dei casi (implementazione del test solo in alcune regioni), per il 75% e per il 100% (copertura nazionale). Questa analisi vuole confermare come l’aumento di copertura dal NBS provochi migliori outcome clinici e risparmi rispetto a coperture parziali, fino a conseguire la massima efficacia al raggiungimento della completa copertura nazionale. L’HPM invece misura l’impatto economico e di qualità di vita incrementale secondo diverse velocità di raggiungimento del 100% d’implementazione, dimostrando come la più rapida copertura comporti sempre maggiori risparmi e maggiore qualità di vita per i pazienti (Health Policy Model).

In sintesi, se la prima indagine CEA ha dimostrato la bontà dell’investimento attraverso il risultato di dominanza dello scenario con NBS, esendo più efficace e meno costoso rispetto allo scenario senza NBS. La seconda anlisi evidenzia la necessità di implementare una copertura nazionale totale e rapida, al fine di massimizzare i risparmi economici a carico del SSN e garantire la migliore qualità di vita agli stessi pazienti. Una rapida copertura nazionale porterebbe fino a 1,8 milioni di euro di risparmio ed un guadagno di oltre 386 QALY per ogni popolazione SMA incidente.

Bibliografia:
1.       Schorling DC, Pechmann A, Kirschner J. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy - New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J Neuromuscul Dis. 2020;7(1):1-13.
2.       Bini C., et al., Newborn Screening for Spinal Muscular Atrophy in Italy: Economic and Policy Analyses. Presented at ISPOR Italy-Rome Chapter National Conference, November 28–29, 2022, Rome, Italy.
3.       Kotulska K, Jozwiak S, Jedrzejowska M, Gos M, Ogrodnik M, Wysocki J, Czajka H, Kuchar E. Newborn screening and gene therapy in SMA: Challenges related to vaccinations. Front Neurol. 2022 Nov 23;13:890860.
4.       Ghetti G. et al., Cost-Effectiveness Analysis of Newborn Screening for Spinal Muscular Atrophy in Italy. Presented at ISPOR Europe 2022, November 6–9, 2022, Vienna, Austria.