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Farmaci

22 Marzo 2023

Atrofia muscolare spinale, positivi dati long-term su due approcci differenti

Sono stati presentati di recente nuovi dati che evidenziano gli avanzamenti nel trattamento dell’atrofia muscolare spinale (Sma) mediante due approcci differenti. La Sma - malattia neuromuscolare progressiva severa che può essere fatale - colpisce circa un bambino ogni 10.000 ed è la causa genetica più comune di mortalità infantile


Atrofia muscolare spinale, positivi dati long-term su due approcci differenti

Sono stati presentati di recente nuovi dati che evidenziano gli avanzamenti nel trattamento dell’atrofia muscolare spinale (Sma) mediante due approcci differenti. La Sma - malattia neuromuscolare progressiva severa che può essere fatale - colpisce circa un bambino ogni 10.000 ed è la causa genetica più comune di mortalità infantile.
È causata da una mutazione del gene Smn1 (survival motor neuron 1, fattore di sopravvivenza del motoneurone 1) che determina una carenza della proteina Smn, fondamentale per il funzionamento dei nervi che controllano i muscoli e il movimento. La sua assenza determina, con il passare del tempo, debolezza muscolare e, a seconda del tipo di Sma, la forza fisica e la capacità di camminare, mangiare o respirare possono risultare significativamente ridotte o andare perdute.

Un approccio si basa sulla terapia genica: i dati a lungo termine ottenuti con infusione endovenosa una tantum di onasemnogene abeparvovec ne sottolineano i benefici trasformativi e duraturi, fino a 7,5 anni dopo la somministrazione, e il raggiungimento del 100% di tutti i traguardi valutati nei bambini trattati prima dell’insorgenza dei sintomi di Sma, come dimostrato dai risultati, rispettivamente, degli studi clinici Lt-001 e Lt-002. Inoltre, i bambini con Sma di tipo 2 trattati per via intratecale con la molecola sperimentale Oav101 hanno mantenuto o ottenuto nuovi progressi nello sviluppo. I dati più recenti dei due studi di follow-up a lungo termine (Ltfu, Long-term follow-up), Lt-001 e Lt-002, mostrano la continua efficacia e durabilità di onasemnogene abeparvovec in una vasta gamma di popolazioni di pazienti, con un profilo complessivo rischi-benefici che rimane favorevole. Questi risultati fanno parte di una serie di dati relativi a onasemnogene abeparvovec presentati a Dallas durante la conferenza clinico-scientifica 2023 della Muscular dystrophy association (Mda), che hanno incluso anche evidenze “real-world” provenienti dal registro Restore. In particolare, nello studio clinico Lt-001, ulteriori tre pazienti hanno raggiunto il traguardo chiave di stare in piedi con assistenza.  «Ho avuto il privilegio di osservare alcuni dei bambini inclusi negli studi Ltfu fin dal momento in cui hanno iniziato il loro percorso di sperimentazione clinica con onasemnogene abeparvovec, e il fatto che li stiamo vedendo mantenere – e in alcuni casi raggiungere – traguardi motori a quasi otto anni di età rappresenta un evento realmente trasformativo» ha affermato Jerry R. Mendell del Nationwide Children’s Hospital. «Questi bambini ora hanno una migliore qualità della vita, molto diversa da quella che ci si sarebbe potuti aspettare se non avessero ricevuto cure». In totale, sei pazienti trattati prima dell’insorgenza dei sintomi di Sma e 16 trattati dopo l’insorgenza dei sintomi di Sma hanno raggiunto nuovi traguardi motori nel periodo di follow-up.  Al cut-off dei dati del maggio 2022, tutti i 18 bambini dello studio clinico Lt-002 che sono stati trattati una tantum per via intratecale con la molecola sperimentale Oav101 erano vivi, liberi dalla necessità di ventilazione permanente e hanno continuato a mostrare miglioramenti incrementali nella funzione motoria. Cinque dei 16 pazienti che avevano avuto una valutazione dei traguardi ne hanno raggiunti di nuovi durante il periodo di follow-up a lungo termine, come gattonare, camminare o stare in piedi con assistenza. La maggior parte dei pazienti dello studio Lt-002 (70,4%, 57/81) non ha mai ricevuto una terapia aggiuntiva. Tra i soggetti nella coorte infusione, 24 pazienti su 25 (96%) trattati prima dell’insorgenza dei sintomi hanno raggiunto il traguardo motorio di camminare da soli prima della terapia aggiuntiva o senza quest’ultima, e 30 pazienti su 32 (93,8%) trattati dopo l’insorgenza dei sintomi di Sma hanno raggiunto il traguardo di stare seduti senza supporto prima della terapia aggiuntiva o senza quest’ultima.

Nella stessa conferenza Mda, ulteriori conferme si sono avute per il trattamento della Sma con risdiplam, farmaco che interviene sullo splicing del gene Smn2 per trattare la Sma causata da mutazioni del cromosoma 5q, grazie alla sua capacità di incrementare e sostenere la produzione della proteina Smn a livello del sistema nervoso centrale (Snc) e nei tessuti periferici. Viene somministrato quotidianamente a domicilio in forma liquida per via orale o tramite sondino nasogastrico. In particolare, nuovi dati a lungo termine, provenienti dallo studio registrativo Sunfish, su un’ampia popolazione di pazienti di età compresa tra 2 e 25 anni con Sma, hanno confermato un incremento sostenuto della funzione motoria a quattro anni; inoltre, gli eventi avversi registrati riflettono la patologia sottostante, a conferma dell’efficacia e della sicurezza a lungo termine del farmaco. I partecipanti allo studio hanno riferito un miglioramento costante o una stabilizzazione nell’esecuzione indipendente di attività della vita quotidiana come mangiare, bere, raccogliere e spostare oggetti. «Preservare l’indipendenza a lungo termine e la capacità di svolgere mansioni quotidiane è una condizione importante per le persone che convivono con la Sma e per chi se ne prende cura. È incoraggiante vedere come risdiplam sia riuscito a influenzare in modo significativo questo aspetto della loro vita» ha dichiarato Laurent Servais, docente di Malattie neuromuscolari pediatriche presso l’Mduk Oxford neuromuscular centre. «Questo studio ha arruolato pazienti con Sma di tipo 2 e 3, anche in stato avanzato. I dati dimostrano che il miglioramento osservato durante il primo anno di trattamento si mantiene per 4 anni, a differenza del declino che si osserverebbe in assenza di trattamento». L’aumento della funzione motoria rispetto al basale, osservato durante il primo anno di studio, è stato mantenuto fino al quarto anno di trattamento con risdiplam, come misurato dalle variazioni della Motor function measure 32 (Mfm-32) e del Revised upper limb module (Rulm). I dati relativi alla storia naturale della malattia mostrano come, in assenza di un trattamento, i pazienti con Sma di tipo 2 o 3 abbiano tipicamente un declino della funzione motoria nel corso del tempo. Inoltre, nei quattro anni di trattamento, risdiplam è risultato essere ben tollerato. Gli eventi avversi più comunemente riportati includono cefalea, febbre e infezione delle vie aeree superiori. In nessun caso gli eventi avversi correlati al trattamento hanno comportato il ritiro dei pazienti dallo studio. Risdiplam è attualmente oggetto di valutazione in cinque sperimentazioni multicentriche su soggetti affetti da Sma: 1) Firefish: una sperimentazione clinica registrativa in aperto su neonati con Sma di tipo 1 e costituita da due parti. La Parte 1 è consistita in uno studio con incremento progressivo della dose su 21 neonati, avente l’obiettivo primario di valutare il profilo di sicurezza di risdiplam nei neonati e stabilire la dose per la Parte 2. La Parte 2 consiste in uno studio registrativo a braccio singolo condotto con risdiplam su 41 neonati con SMA di tipo 1 trattati per 2 anni, seguito da un’estensione in aperto. L’arruolamento nella Parte 2 è stato completato a novembre 2018. L’obiettivo primario della Parte 2 è stato quello di valutare l’efficacia in base alla percentuale di neonati in grado di stare seduti senza supporto dopo 12 mesi di trattamento secondo la Gross motor scale della terza edizione delle Bayley scales of infant and Toddler development (Bsid-III) (da intendersi come la capacità di stare seduti senza supporto per 5 secondi). Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario; 2) Sunfish: uno studio registrativo costituito da due parti, in doppio cieco e controllato con placebo, su soggetti di età compresa tra 2 e 25 anni con Sma di tipo 2 o 3. La Parte 1 (n = 51) ha stabilito la dose per la Parte 2 di conferma. La Parte 2 (n = 180) ha valutato la funzione motoria in base al punteggio totale nella scala Mfm-32 a 12 mesi. Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario; 3) Jewelfish: una sperimentazione esplorativa in aperto volta a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica in soggetti con Sma di età compresa tra 6 mesi e 60 anni trattati con altre terapie per la Sma sperimentali o approvate per almeno 90 giorni prima di ricevere risdiplam. Lo studio ha completato la fase di arruolamento (n = 174); 4) Rainbowfish: uno studio in aperto, a braccio singolo e multicentrico volto a esaminare l’efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di risdiplam in neonati (n = 25) tra zero e sei settimane di vita (alla prima dose) ai quali è stata geneticamente diagnosticata la Sma, ma che ancora non presentano sintomi. Lo studio ha completato la fase di arruolamento; 5) Manatee: uno studio clinico internazionale di fase II/III volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di Gym329, una molecola anti-miostatina che agisce sulla crescita muscolare, in associazione a risdiplam per il trattamento della Sma in pazienti di età compresa tra 2 e 10 anni. Lo studio è attualmente in fase di arruolamento.

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