Ricerca e cura

Pharma

10 Marzo 2023

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In occasione della 30a Conferenza sui retrovirus e le infezioni opportunistiche (Croi, Conference on retroviruses and opportunistic infections), tenutasi a Seattle, sono stati presentati nuovi dati clinici e “real-world” provenienti dai programmi di ricerca e sviluppo di Gilead su Hiv, Covid-19 ed epatite virale.
I dati di ricerca e sviluppo sul trattamento dell’Hiv includono dati proof-of-concept di fase 1b sul profilo di sicurezza ed efficacia di lenacapavir in combinazione con anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAb, broadly neutralizing antibodies) sperimentali – teropavimab e zinlirvimab – somministrati due volte all’anno in adulti virologicamente soppressi per il trattamento dell’Hiv. I risultati dello studio clinico di fase 1b hanno dimostrato che la combinazione sperimentale è stata generalmente ben tollerata e ha avuto elevata efficacia in selezionati partecipanti con Hiv virologicamente soppressi. «Le nuove opzioni terapeutiche per l’Hiv a lunga durata d’azione guideranno la prossima fase della cura di questa malattia, e potrebbero contribuire a soddisfare le esigenze terapeutiche e le preferenze delle persone con Hiv. In questo studio abbiamo scoperto che lenacapavir e bNAb in un approccio di combinazione potrebbero avere un ruolo significativo nel futuro trattamento dell’Hiv» ha affermato Joseph Eron, ricercatore principale dello studio e capo della divisione di Malattie infettive presso la University of North Carolina School of Medicine a Chapell Hill. «Per me – medico impegnato a sostenere e curare le persone che convivono con il virus – sarà entusiasmante poter continuare a valutare il regime di combinazione come potenziale opzione di trattamento a lunga durata d’azione con somministrazione semestrale». Lo studio ha valutato il profilo di sicurezza ed efficacia di lenacapavir + teropavimab + zinlirvimab in adulti selezionati affetti da Hiv virologicamente soppressi (Hiv-1 Rna <50 copie/ml) per ≥2 anni durante l’assunzione di una terapia antiretrovirale (Art, antiretroviral therapy). I partecipanti allo studio (n=20) erano sensibili a entrambi i bNAb in base al fenotipo del Dna provirale dell’Hiv e all’inizio dello studio avevano una conta di cellule Cd4 ≥500. L’età media era di 44 anni (14% femmine, 14% neri, 14% asiatici e 33% ispanici/latini). Le dosi di teropavimab e zinlirvimab erano basate sul peso, con i partecipanti randomizzati secondo un rapporto 1:1 in due bracci di trattamento attivo con la sostituzione della loro terapia antiretrovirale al basale con lenacapavir (927 mg per via sottocutanea dopo carico orale) + teropavimab (30 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa) + zinlirvimab (braccio 1: 10 mg/kg di peso corporeo; braccio 2: 30 mg/kg di peso corporeo, entrambi i dosaggi per via endovenosa). Alla settimana 26, il 90% dei partecipanti che avevano ricevuto il regime di studio completo (n=18/20) ha mantenuto la soppressione virologica (HIV-1 RNA ≤50 copie/ml). Alla settimana 12, un partecipante si è ritirato dallo studio con soppressione virale documentata (HIV-1 RNA <50 copie/ml). Alla settimana 16, un partecipante ha sperimentato un rebound virologico confermato e successivamente è stato di nuovo soppresso con una Art orale al basale. Non si sono verificati eventi avversi (Ea) gravi, inclusi eventi avversi di grado 4 o 5, e nessun evento avverso ha portato alla interruzione del farmaco in studio. Due partecipanti hanno manifestato eventi avversi di grado 3, uno con cellulite nel sito di iniezione e l’altro con eritema nel sito di iniezione. Entro la fine dell’anno la combinazione di lenacapavir con teropavimab e zinlirvimab passerà a uno studio di fase 2, condotto in persone con Hiv virologicamente soppresse. Lo studio valuterà due diversi livelli di dosaggio dei bNAb e la sicurezza e l’efficacia del regime nei partecipanti seguiti longitudinalmente per dosi multiple del regime di studio. Lenacapavir (compressa da 300 mg e iniezione da 463,5 mg/1,5 ml) è un inibitore del capside dell’HIV first-in-class (capostipite della sua classe) a lunga durata d’azione approvato, in combinazione con altri antiretrovirali, nell’Unione europea per il trattamento dell’infezione da Hiv nelle persone con Hiv multiresistente con forte esperienza di trattamento. Lenacapavir compresse è approvato per il carico orale durante l’inizio del trattamento con lenacapavir, prima o al momento della prima iniezione di lenacapavir a lunga durata d’azione, a seconda dell’opzione di inizio trattamento. Lenacapavir è l’unica opzione terapeutica per l’Hiv da somministrare due volte l’anno.

Gli approfondimenti del programma di ricerca in questo settore includono nuovi dati provenienti dai risultati di quattro studi collaborativi che valutano nuove combinazioni e strategie sperimentali con il potenziale per mirare al serbatoio (o “reservoir”) virale dell’Hiv o potenziare la risposta immunitaria, al fine di mantenere il controllo virologico in assenza di Art. I risultati supportano la continua valutazione sperimentale di anticorpi ampiamente neutralizzanti, vaccini candidati e agonisti dei TOLL-LIKE RECEPTOR (Tlr). Queste ultime scoperte rappresentano l’approccio su più fronti attualmente adottato nell’ambito del programma di ricerca di Gilead sulla cura dell’Hiv. I risultati dello studio di fase 2a Titan dimostrano che il duplice trattamento con gli anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAb [broadly neutralizing antibodies] anti-Hiv; 3BnC117 e 10-1074) ha determinato un significativo ritardo nel rebound virale. Uno studio proof-of-concept di fase 1/2 condotto dalla University of California San Francisco, con il supporto di Gilead Sciences e della Foundation for Aids Research (amfAr), ha prodotto evidenze del fatto che un’immunoterapia combinata costituita da un vaccino, un immunomodulatore e bNAb (10-1074 e Vrc07-523Ls) può raggiungere il controllo virologico. Uno studio di fase 2 separato, Aelix-003, ha dimostrato che una combinazione di un vaccino e un immunomodulatore ha indotto una robusta risposta delle cellule T. «I risultati dello studio Titan esemplificano i progressi che le partnership di ricerca possono introdurre nella ricerca di una cura per l’Hiv, e dimostrano il potenziale che le strategie di combinazione possiedono nello svolgere un ruolo fondamentale in tale impegno» ha affermato Ole Søgaard, professore presso il dipartimento di Malattie infettive dell’Università di Aarhus, in Danimarca. «Ulteriori ricerche cliniche sul potenziale dei bNAb sono pertanto pienamente giustificate e potrebbero contribuire alla scoperta di nuovi approcci che trasformino la gestione dell’Hiv per i pazienti». Un quarto studio preclinico condotto su un modello di macaco in collaborazione con Gritstone bio, Inc. ha dimostrato che i vaccini ChAd e samRNA per i virus di immunodeficienza delle scimmie (SIV, simian immunodeficiency virus), in combinazione con immunomodulatori, hanno indotto una robusta risposta immunitaria. Nell’ambito del programma di ricerca sulla prevenzione dell’Hiv, sono stati presentati anche i risultati di un’analisi aggregata multinazionale sull’aderenza alla PrEp nella pratica clinica e sull’incidenza dell’Hiv nelle donne cisgender. «Le idee generate dagli studi presentati quest’anno alla Croi stanno facendo progredire le conoscenze scientifiche sui potenziali percorsi verso una cura per l’Hiv e stanno ampliando la comprensione globale del ruolo che gli anticorpi ampiamente neutralizzanti, i vaccini e gli immunomodulatori possono avere nel futuro delle persone che convivono con il virus dell’Hiv» ha dichiarato Devi SenGupta, Executive director, Hiv Clinical development presso Gilead sciences.

In relazione all’epatite virale, sono stati presentati nuovi dati dello studio Alliance, uno studio di fase 3, tuttora in corso, che valuta bictegravir 50 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg compresse (B/F/Taf) rispetto a dolutegravir (50 mg, Dtg) + emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (F/Tdf, Dtg+F/Tdf) negli adulti con co-infezione da Hv-1/Hbv che stanno iniziando il trattamento. La sottoanalisi dei risultati alla settimana 48 completa i dati iniziali presentati alla 24a International Aids Conference (Aids 2022), con un focus sugli esiti dell’Hbv in questa popolazione co-infettata. La triplice terapia con B/F/Taf è un trattamento completo per l’Hiv che combina tre farmaci per formare un regime a singola compressa (Str, single-tablet regimen), comprendente un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi (Insti, integrase strand transfer inhibitor), offrendo un dosaggio con somministrazione una volta al giorno con o senza cibo. La triplice terapia con B/F/Taf combina Insti bictegravir non potenziato con la terapia backbone con compresse di emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg, F/Taf. La triplice terapia con B/F/Taf è un Str completo, e non deve essere assunto con altri medicinali per l’Hiv.

Infine, sono stati esposti dati che rafforzano il ruolo fondamentale svolto da remdesivir come standard di cura antivirale per il trattamento dei pazienti ospedalizzati con Covid-19. Gli approfondimenti “real-world” sull’uso di remdesivir hanno fornito evidenze significative e aggiornate provenienti da grandi popolazioni di pazienti ospedalizzati – ivi inclusi quelli con immunocompromissione – con riferimento a diverse fasi temporali della pandemia e a diverse varianti tra quelle maggiormente preoccupanti. Uno studio separato ha valutato la probabilità di nuova ospedalizzazione per tutte le cause tra i pazienti ospedalizzati che hanno ricevuto remdesivir rispetto a quelli che non lo hanno ricevuto. Inoltre, è stata presentata una nuova analisi in vitro che valuta l’attività antivirale di remdesivir contro le varianti comuni maggiormente preoccupanti e dati che valutano il profilo di resistenza a remdesivir e ad altri composti antivirali. Remdesivir è un analogo nucleotidico antivirale indicato per il trattamento della malattia da Covid-19 nei pazienti adulti e pediatrici (di almeno 4 settimane di età che pesano almeno 3 kg) che richiedono ossigenoterapia supplementare e nei pazienti adulti e pediatrici (che pesano almeno 40 kg) che non richiedono ossigenoterapia supplementare e che presentano un aumento del rischio di progressione verso la forma severa della malattia.

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